亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的家族性癫痫性帕金森氏症

椟中都之珠（Pearls）：

1、亚羧酸四氢胡萝卜素NAD（MTHFR）毛病是抑郁病症开放性性出血性的罕见病因；

2、见到血液同改进型半乳糖（homocysteine）水准急剧下滑增高诊疗MTHFR毛病的似乎开放性；

3、针对MTHFR毛病的基因扫描有助于本病症与其它同改进型半乳糖再次羧酸化毛病就其出血性的辨识。

椟匮待开（Oy-sters）：

无论如何一致的MTHFR基因改进型所致的诊疗表改进型和病状并非无论如何一致。

亚羧酸四氢胡萝卜素NAD（MTHFR）毛病是一种罕见的最常染色体隐开放性基因突变，包涵在同改进型半乳糖再次羧酸化就其出血性范畴。MTHFR不可逆地催化5,10-亚羧酸四氢胡萝卜素变为5-亚羧酸四氢胡萝卜素。

MTHFR基因变异和同改进型半乳糖急剧下滑除了与易栓病症就其内外，有少数MTHFR基因变异出血还被见到阐述（为其他特质），以内外表现为脑部细胞毛病。这些毛病还包括肿胀提前、抑郁病症猝死、进唯开放性脑部新功能愈合、中都枢开放性呼吸衰竭，最终所致不省人事。这一酶毛病所致抑郁病症起因机制尚不确实。

西西里岛研究者Francesco Salvatore等在近期的Neurology刊物Pearls ＆ Oy-sters栏目上报导了一个家系，包涵3名出血（2名亲兄妹和1名姨表亲），诊疗表现为某种程度有数的脑部细胞副作用，总体无故MTHFR毛病。

见到血、粪便同改进型半乳糖水准急剧下滑确定了初步诊疗，并经由对其中都2名出血进唯基因测序最终确诊。尽管出血带有无论如何一致的MTHFR基因基因，但是其诊疗特质和抑郁病症开放性性出血性起病成年更差异太大。

个案资料（家系示意图见示意图1）：

三名出血双亲以内外非禽婚配，孕期及产期无异最常血案。P1双亲和P2、P3的双亲为同卵兄弟。三名出血以内外在造出生后最初即造用到吸吮可惜、腹亲和力很低、小头、嗜睡等诊疗表现。

P2成年很短，1月底龄时因幼儿咳嗽首次急诊，稍迟十分困难为难治开放性全面开放性抑郁病症。脑细胞MRI结果显示大脑细胞萎缩合并侧脑细胞室及脑膜下腔中都度壮大、额底部脑细胞沟回异最常。其脑部细胞新功能大大恶化，逐渐十分困难至嗜睡和中毒者，最终因呼吸衰竭在7月底龄遇害。

P1和P3分别在18月底龄和10月底龄因幼儿咳嗽急诊。EEG结果显示同时典改进型总体失律，特质为无序的月份极高幅慢波，随机造用到非同步多炊开放性棘尖波。似乎因不停败缺乏症，P1对ACTH疗程反应更差；加到乙组萘和米林磺酸疗程2月底后猝死部份压制；随后因猝死Hz再次度增高加到托吡醇疗程。

P3亦有不停病菌，初始疗程为氨己烯酸，后来分别加到乙组萘和托吡醇。托吡醇对两个出血以内外适当。P1和P3分别已服用托吡醇36月底和18月底，以内外无再次造用到抑郁病症猝死。

P1和P3表现造出相异某种程度的肿胀提前。P1虽然有腹亲和力下降，但也可在5岁龄时独自唯走；出血带有社交能力、歇斯底里亲近，但必须交谈。P3在1岁龄造用到重度精神上民族运动肿胀更为严重，重度腹亲和力很低下，表现为无论如何头后仰，必须始终保持对角或惯常。2岁龄时因为急开放性呼吸抑止唯和气管切开术疗程。

P1和P3的脑细胞MRI以内外结果显示弥漫开放性白质高表面积、幕上和脑膜下腔壮大、皮质细胞和脑细胞干脊柱、以及海马体菲薄。P1可见左边侧脑膜囊肿和2个缺血炊；P3可见颞区和额区突出大脑细胞萎缩（示意图2）。家族其它成员无抑郁病症、卒中都或精神上障碍开放性出血性两书。

机械检测结果显示P1和P3血液同改进型半乳糖水准急剧下滑（以内外值180.85 μMol/L），谷胱甘肽水准下降，粪便羧酸烯乙组基十二指肠无增高；血液和粪便乳酸水准增高，脂肪酸B12和胡萝卜素水准、C3醇酰甲硫氨酸和橙细胞平以内外体积还维持在正最常水准。

鉴于患儿血液和粪便同改进型半乳糖水准更高、谷胱甘肽含有量很低，且无橙细胞加大和羧酸烯乙组基异最常，来龙去脉相信MTHFR毛病的似乎开放性更大，而非β-胱钾醚合成酶毛病这一最最常用的高胱氨酸病症出血性（该病症谷胱甘肽水准急剧下滑）。

MTHFR基因测序结果显示P1和P3以内外有无论如何一致的两个杂合基因：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述基因分别位于第4号和第6号内核苷酸（示意图1）。在重改进型MTHFR毛病出血中都以内外就有上述基因纯合子的报导。

P1和P3的双亲（同卵兄弟）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合基因的免疫缺陷；两患儿的父亲（已知彼此无亲缘关系）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合基因的免疫缺陷。

此内外，P1和P3以内外因母系遗传，成为最常用模板核糖体c.667C＞T（p.A222V）的杂合体，该模板核糖体是血管开放性出血性的几率诱因。P2总体无故MTHFR毛病，因其精神上病抑郁病症开放性性出血性，且有谷胱甘肽水准下降和同改进型半乳糖粪便病症。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和内外祖双亲进唯基因分析（示意图1），见到除内外祖父内外以内外为该病症的免疫缺陷。

通过机械检测进唯诊疗后，P1和P3即开始领域亚胡萝卜素（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）疗程。6月底后可见血液同改进型半乳糖水准轻度下滑，18月底后下滑至基线水准。疗程期间可见腹亲和力轻度提高。

示意图2：（A）P1：左边顶叶缺血炊附近海马体变窄、表面积增高（对角都是）；脑细胞室（特别是左边侧）壮大。（B）P1：左边顶叶和扣带回缺血炊（弯对角）附近海马体变窄、表面积增高（白对角），并相连至右侧（橙对角），似乎所致暂时性横跨海马体的继发开放性轴索变开放性。（C）P3：颞叶和顶叶的脑细胞容积下降（对角附近），可见与髓鞘形成提前就其的弥漫开放性白质表面积增高。（D）P1：脑细胞桥（对角附近）和皮质细胞蚓旧部方亦非的脊柱；脑细胞海马体变窄亦可见（弯对角附近）。（E）P3：脑细胞桥部因肿胀不良所致的头头延长（对角附近）；海马体变窄亦可见；窦汇周围硬脑细胞膜腔造出血可见（弯对角附近）；特别注意含有造影剂血液引致的邻近硬脑细胞膜增强信号。

讨论：

MTHFR毛病是最最常用的胡萝卜素葡萄糖就其先天开放性变异。除葡萄糖就其的变化内外，本病症还与以内都有的一系列诊疗副作用就其：精神上民族运动肿胀更为严重、抑郁病症、进唯开放性脑部退唯开放性出血、脊髓病、精神上开放性出血性、脑细胞血管血案（老年出血）等。

机械检测见到血液同改进型半乳糖急剧下滑、谷胱甘肽下降、无巨橙细胞性疾病和羧酸烯乙组基粪便病症。疗程目的在于下降血同改进型半乳糖水准；疗程药物还包括施打甜菜碱、谷胱甘肽、胡萝卜素、脂肪酸B12和5-羧酸四氢胡萝卜素等亲和同改进型半乳糖羧酸化不停的药物，可增高谷胱甘肽水准。

在P1和P3中都，用于亚胡萝卜素和甜菜碱疗程虽然在诊疗诊疗确实后几天后开始，但是只有相当严重效果。对疗程反应很更差的情况似乎是疗程开始时间较迟，且出血有2个总体有害的基因（并有p.A222V模板核糖体），所致MTHFR酶活开放性下降。另内外有报导在2个重度MTHFR毛个案子中都用于甜菜碱和胡萝卜素疗程有罪。

在MTHFR毛病出血中都造用到的抑郁病症开放性性出血性已被归因于同改进型半乳糖介导的葡萄糖病，可拮抗GABA受体，并在中都枢系统作用于色氨酸就其（毒开放性）兴奋开放性不停。先前仅有一例多药冠心病抑郁病症例子被报导。

本例子中都，对P1和P3领域托吡醇可适当率压制抑郁病症猝死，似乎是由于托吡醇能中都和高同改进型半乳糖血病症所致的多种脑部细胞毒开放性物理现象。虽然针对MTHFR毛病出血起因幼儿咳嗽病症的靶向疗法已建立联系，但是根据举例来说中都2名出血的经验，来龙去脉仍促请用于托吡醇疗程。

MTHFR毛病出血无显着特异开放性脑细胞部影像学表现，可有弥漫开放性大脑细胞萎缩、皮质细胞和脑细胞干肿胀不良和脱髓鞘改变。举例来说中都3名出血以内外有类似于的表现（虽然某种程度不一）。脑细胞体积下降和肿胀不良在P2和P3中都更突出（示意图2）。此内外，P1还有2个缺血开放性病炊，分别位于左边顶叶和额叶，预设未作用于的MTHFR基因基因在所致血栓开放性血案中都的重要开放性。

虽然举例来说中都3名出血都有著无论如何一致的MTHFR基因基因，类似于的基因背景，但是其诊疗表现的严重某种程度变异太大。P2和P3都有著更重的表改进型。抑郁病症开放性性出血性起因较早似乎与很更差的病状就其。人为诱因如缺乏正餐补充剂、病菌、在不停用于笑和气、以及长期领域抗痫药物似乎加重病情。

近期证据结果显示同改进型半乳糖钾醛在体内有脑部毒开放性，该物质是一种特异开放性同改进型半乳糖缺少的葡萄糖中间体。博来霉素水解酶和对氧磷酶1与同改进型半乳糖钾醛分解葡萄糖就其，似乎增强其脑部毒开放性。相异的同改进型半乳糖缺少脑部毒开放性物质，其分解葡萄糖似乎所致出血造用到相异某种程度的脑部细胞表现。尽管如此，上位基因的更差异似乎也与相异表改进型就其。

重度MTHFR毛病的脑部毒开放性似乎是多诱因所致的，相异一些共存的变量，如可增高同改进型半乳糖水准的人为诱因、在再次羧酸化路中相异环节起因的酶活开放性下滑、同改进型半乳糖中间体的更差异开放性分解葡萄糖、固有的突触兴奋开放性、以及中都枢脑部细胞相异的成年依赖开放性负面影响等。

因此，高同改进型半乳糖血病症增高中都枢脑部细胞对其他负面影响诱因的敏感开放性，似乎是幼儿咳嗽病症的出现异常诱因而非主要情况。在幼儿咳嗽病症中都，MTHFR毛病是一个重要的辨识诊疗。对本病症的更快诊疗和特异开放性干涉措施似乎对出血病状有更好的作用。

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主笔： neuro212